Sci Adv︱孔庆鹏/李吉/蔡望伟合作揭示人类健康老化的新型机制：ETS1调控的核糖体功能降低是
撰文︱肖富辉
责编︱王思珍（标题更正：去掉原标题字最后一字“是”）
自2000年以来，中国人口老龄化程度持续加剧，推进健康老龄化战略事关国家发展全局，事关民生福祉。长寿老人，不但寿命长，且可延缓、规避一些重大老年疾病，是人类健康老化的典范。因此，研究健康长寿人群潜藏的健康老化分子机制，有可能为老年健康干预提供新的靶标和理论依据，为我国实现“健康老龄化”提供新的路径和策略。
健康长寿/老化是内在遗传因素和外在环境因素等共同作用的结果。早期研究表明，长寿遗传力较低（约25%）[1, 2]，长寿人群在基因组DNA层面携带长寿相关基因变异数量较少[3, 4]。鉴于此，可以推测长寿人群的健康保护因子可能更多的潜藏在基因表达调控层面。
2022年4月27日，中国科学院昆明动物研究所孔庆鹏研究员团队，联合中南大学湘雅医院李吉教授团队及海南医学院蔡望伟教授团队合作在《Science Advances》是上表发了题为“ETS1 acts as a regulator of human healthy aging via decreasing ribosomal activity”的文章，揭示了转录因子ETS Proto-Oncogene 1（ETS1）调控的核糖体功能降低是人类健康老化的重要机制。
团队新获得并分析海南省陵水县和临高县长寿人群271例（185例长寿老人，86例老年对照）外周血白细胞转录组数据（RNA-seq）。研究人员通过基因差异表达、信号通路富集等信息学分析手段，发现长寿老人自噬-溶酶体通路基因显著高表达，这与团队早期基于海南省澄迈、万宁地区长寿人群的研究结果一致[5]。有趣的是，研究人员于两批长寿人群中均发现一新的且极其显著的信号，即核糖体通路基因显著低表达（陵水：P=1.80e-40；临高：P=2.77e-52）（图1）。
图1 长寿人群转录组数据分析发现，长寿老人核糖体通路基因显著低表达。
（图源：Xiao FH, et al., Sci Adv,2022）
转录因子结合位点预测分析发现，核糖体蛋白编码基因启动子区域ETS（E-twenty six）转录因子家族结合位点呈现显著富集，其中ETS1在该两批长寿人群中均显著低表达（图2），提示ETS1参与长寿老人核糖体编码基因低表达的调控。
图2 信息学分析发现转录因子ETS1可能参与长寿老人核糖体基因低表达的调控。
（图源：Xiao FH, et al., Sci Adv,2022）
进而，研究人员利用人真皮成纤维细胞（HDF）和人胚肺成纤维细胞（IMR-90）等复制衰老细胞模型进行功能实验验证，发现敲降ETS1可降低核糖体编码基因表达，并延缓细胞衰老（图3）。因此，该研究表明，降低核糖体参与的蛋白质翻译功能对延缓衰老/健康老化具有重要作用，转录调控因子ETS1参与该过程调控。
图3 复制衰老细胞模型敲降ETS1可降低核糖体编码基因表达，并延缓细胞衰老。
（图源：Xiao FH, et al., Sci Adv,2022）
原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abf2017
中国科学院昆明动物研究所肖富辉副研究员、余琴博士和中南大学湘雅医院邓智利副研究员为共同第一作者，中国科学院昆明动物研究所孔庆鹏研究员、中南大学湘雅医院李吉教授和海南医学院蔡望伟教授为共同通讯作者。
该项工作还得到昆明动物所周巨民研究员及何永捍研究员等团队的大力支持，并获得科技部、国家自然科学基金委、中国科学院、云南省科技厅、昆明市等基金项目的资助。
【1】Cell Mol Immunol︱钦伦秀/董琼珠团队发现长效干扰素α联合PD-1抗体增强肝细胞癌免疫治疗疗效新策略
【2】STAR Protocols︱刘涛课题组发展高效定点整合CAR-T细胞制备新方法
【3】Sci Adv︱臧星星团队首次发现免疫检查点B7-H3是代谢和肥胖的调节分子
【4】Cell︱潘荣清等报道通过靶向线粒体凋亡来增强免疫疗法的一种新策略
【5】Sci Adv︱欧阳苑等发现导致急性髓细胞白血病发生的重要事件：MSN R295C基因突变
【6】Cell Death Dis︱聂庆华/张细权团队揭示lncRNA与蛋白质互作调控家禽骨骼肌发育的新机制
【7】Front Cell Dev Biol︱周波课题组揭示影响断奶仔猪混群后攻击行为的分子机制
【8】Sci Signaling︱郭斐/梁臣/岑山团队合作发现SARS-CoV-2诱导的细胞-细胞融合激活cGAS-STING通路
【9】Nat Commun︱王振和/郝宇钧团队发现肿瘤发生新机制：核定位的p85β增强PIK3CA螺旋结构域突变细胞的肿瘤发生
参考文献（上下滑动查看）
1. Herskind et al., The heritability of human longevity: a population-based study of 2872 Danish twin pairs born 1870-1900. Hum Genet, 97:319-23 (1996).
2. McGue et al., Longevity is moderately heritable in a sample of Danish twins born 1870–1880. J Gerontol, 48:B237-B44 (1993).
3. Erikson et al., Whole-genome sequencing of a healthy aging cohort. Cell, 165:1002-1011 (2016).
4. Zeng et al., Novel loci and pathways significantly associated with longevity. Sci Rep, 6:21243 (2016).
5. Xiao et al., Transcriptome evidence reveals enhanced autophagy-lysosomal function in centenarians. Genome Res, 28:1601-1610 (2018).
6. Pan et al. Inhibition of mRNA translation extends lifespan in Caenorhabditis elegans. Aging Cell, 6:111-119 (2007).
7. Molenaars et al., A Conserved Mito-Cytosolic Translational Balance Links Two Longevity Pathways. Cell Metab, 31:549-563.e7 (2020).
制版︱王思珍
本文完